Биологическая терапия

Биологическая терапия - это лечение при помощи моноклональных антител. Моноклональные антитела являются частным случаем белков иммуноглобулинов, которые искусственно синтезируются учеными для точечного воздействия на звенья патогенеза различных заболеваний. Именно точность определяет их эффективность и безопасность. Ниже приведены ссылки на статьи о лечении различных дерматозов биологическими препаратами, в том числе описана возможность их получения на территории города Нижний Новгород.

За последние года моноклональные антитела из инструментов для исследований превратились в терапевтические препараты. По данным сообщества моноклональных антител, на 2022 год, на рынке существует 132 препарата, которые рассчитаны для применения в клинической практике, 114 из них уже получили одобрение на применение.

Моноклональные антитела являются гликопротеинами, принадлежащими к суперсемейству иммуноглобулинов, которые секретируются В-клетками для идентификации и нейтрализации чужеродных организмов или антигенов. Они содержат две тяжелые и две легкие цепи и сгруппированные в разные изотипы в зависимости от того, какой тип тяжелой цепи они содержат. Терапевтические моноклональные антитела (mAb) обычно относятся к иммуноглобулинам G. Гипервариабельные области каждой тяжелой и легкой цепи объединяются с образованием антигенсвязывающего сайта, называемого антигенсвязывающим фрагментом (Fab), тогда как кристаллизующийся (Fc) фрагмент, ответственный за эффекторную функцию, состоит из двух константных доменов. Это приводит к получению двухвалентной молекулы IgG, которая имеет длительный период полувыведения в сыворотке.

Простыми словами: Fab (вариабельный) фрагмент моноклонального антитела нужен для присоединение к какой-либо белковой молекуле. Ученые научились изготавливать его под свои нужды. Например, заставить его прикрепляться к раковой опухоли или молекулам вызывающие воспаление при кожных заболеваниях. Fc (константный) фрагмент может нести в себе лекарство против опухоли, или заставлять опухоль становиться видимой для иммунитета (чтобы он ее разрушил), или вызывать инактивацию молекул вызывающих воспаление при дерматозах.

Обычно антитела поликлональны, то есть производятся различными B-клетками и имеют сродство к различным антигенам.  В 1975 году Колер и Мильштейн первыми описали получение in vitro мышиных mAb. Было положено начало разработки данной группы препаратов.

В конце 1980х было собранно достаточно клинических данных по мышиным моноклональным антителам. Во-первых, часто они вызывали аллергические реакции и возникновение антител в организме к самим себе из-за наличия чужеродного белка. Во-вторых, у них был короткий период полураспада, что снижало время терапевтического воздействия. В-третьих, они имели малую эффекторную способность, не могли давать достаточную активацию системы комплимента и антителозависимую цитотоксичность, что имело решающее значение в терапии онкологических заболеваний.

В 1988 году Грегом Винтером были разработаны химерные mAB, у которых большинство последовательностей Fc фрагмента были заменены на человеческие. Они не имели ряда недостатков классических мышиных антител, но по-прежнему часто способствовали возникновению антител к лекарственному препарату, что сводило на нет терапевтический эффект для лечения хронических заболеваний.

Для дальнейшего улучшения свойств mAb были разработаны гуманизированные антитела путем трансплантации только гипервариабельных областей на каркас антител человека, в результате чего были получены молекулы, которые примерно на 95% состояли из человеческих антител. Появление технологии фагового дисплея in vitro и создание различных трансгенных линий мышей, экспрессирующих человеческие вариабельные домены позволили получить полностью человеческие антитела. Каждый вид антител получил специальный суффикс, отражающий их происхождение, что продемонстрированно на рисунке.  

Дальнейшее развитие моноклональных антител привело к создание различных групп препаратов на их основе. Была попытка создания разрушающих антител к популяциям CD4 клеток для лечения ревматоидного артрита, но клинически значимых результатов получено не было. АнтиCD3 антитело было первым препаратом, одобренным для людей в качестве терапии острого отторжения трансплантата, но позже было запрещено. Позже были разработаны и введены в практику антитела к CD20, к CD52. Дальнейшее развитие получили антитела к различным клеточным и гуморальным факторам иммунитета, такие как: анти-TNF, антитела к рецепторам Il-6, антитело к общей субъединице p40 IL-12 и IL-23, mAb против IL17A. Отдельного упоминания заслуживает mAb-терапия солидных опухолей гуманизированным моноклональным антителом рецептора второго эпидермального фактора роста человека  (HER2). Одним из механизмов противоопухолевой активности mAb является антителозависимая клеточная токсичность. Иммунные клетки - обычно естественные клетки-киллеры (NK) - лизируют клетку-мишень, связанную с антителом. Рецепторы CD16 Fc, экспрессируемые на NK-клетках, связываются с Fc-областью mAb, образуя литический синапс между NK-клеткой и клеткой-мишенью, разрушая клетку-мишень. Точечная чувствительность к опухолевым клеткам позволяет использовать моноклональные антитела для доставки молекул, убивающих клетки, в ткани злокачественного образования.